На 5 октомври 1878 г. избухва Кресненско-Разложкото въстание на македонските българи срещу османската власт с цел присъединяване към Княжество България. Българите от Македония изпращат до правителствата на Великите сили и Временното руско управление петиции, мемоари и молби, с които протестират срещу решението техните земи да останат в пределите на Османската империя.

На 8 септември в Рилския манастир се провежда съвещание. На него присъстват Натанаил Охридски, Димитър Попгеоргиев, Ильо Марков и войводи от вътрешността на Македония.
В изпълнение на взетото решение в пограничните с Турция райони се създава местно опълчение, което поема охраната на границата. На 5 октомври сборен отряд от около 400 въстаници, разделен на чети, под общото командване на Стоян Карастоилов (Стоян войвода) и Адам Калмиков атакува турския гарнизон, разположен при кресненските ханове. След 18-часово сражение, турската войска се предава. Пленени са 119 войници и двама офицери.

Освободени са редица села. Освен в Кресненското дефиле въстанически действия започват в Неврокопско, Демирхисарско, Серско, Малешевско и пр. В началото на ноември въстанието обхваща и селата от Разложката котловина. Но въпреки проявения героизъм турците преминават в настъпление. На 11 ноември 1878 г. е опожарена Кресна. Същата участ постига още 12 села от Кресненското дефиле. Към края на ноември е разгромено въстанието и в Разложко.

По десния бряг на река Струма въстаническите действия продължават до февруари 1879 г., но разколът в ръководството оказва силен негативен резултат. В този момент в Македония идва Стефан Стамболов. Той и Никола Обретенов настояват да се използва опитът от Априлското въстание от 1876 г. и апостоли да подготвят населението за бъдещите въстанически действия.

В разгара на въстаническите боеве по инициатива на Натанаил Охридски и въстаническото ръководство е изпратена една делегация в Учредителното събрание в Търново. Тяхната задача е да изразят горещото желание на всички жители българи от Македония за обединение с България, но без успех. През април 1879 г. една сравнително голяма чета преминава турската граница с цел да даде сигнал за въстание около Битоля. Въстаниците остават изолирани и не могат да спрат настъплението на турските войски. На 25 май 1879 г. Натанаил Охридски разпуска четите и въстанието е прекратено.

Поражението на въстанието и жестокостите на турската войска и башибозук над населението принуждават над 25 000 души от Мелнишко, Горноджумайско, Разложко и други краища на Македония да напуснат родните си селища и да потърсят убежище в Княжество България.